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Fehlt Krebszellen ein bestimmtes Protein, so können sie leichter in gesundes Körpergewebe eindringen, der erste Schritt zur Ausbildung von Metastasen. Wissenschaftler des Pharmakologischen Instituts der Universität Heidelberg haben den bisher unbekannten Zell-Signalfaktor SCAI (suppressor of cancer cell invasion) entdeckt, der in Laborversuchen die Bewegung und Ausbreitung von Tumorzellen hemmt. War der Faktor in seiner Funktion gestört, so bewegten sich die Krebszellen in so genannten dreidimensionalen Matrixsystemen, die Gewebeeigenschaften des menschlichen Körpers nachahmen, viel effektiver.

„Offenbar ist das Protein in vielen Tumorarten, z.B. Brust-, Lungen- oder Schilddrüsenkrebs, ausgeschaltet“, erklärt Dr. Robert Grosse, der am Pharmakologischen Institut eine von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Emmy Noether Nachwuchsgruppe leitet. Der neue Faktor könnte somit ein interessanter Ansatzpunkt für die Erforschung neuer Mechanismen zur Krebsbekämpfung sein. Die Ergebnisse des Forscherteams sind jetzt vorab online in der renommierten internationalen Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ erschienen.

Besonders aggressive Krebserkrankungen im Fokus

Tumorzellen sind außerordentlich beweglich und „geschickt“, wenn es darum geht, in gesundes Gewebe einzudringen und Metastasen zu bilden: Sie passen sich der jeweiligen Beschaffenheit des Gewebes an, indem sie ihre Form ständig verändern und sich mit Hilfe spezieller Oberflächenstrukturen (Rezeptoren) bei ihrer Bewegung flexibel an umliegendes Gewebe anheften.

Ein solcher Rezeptor ist das so genannte ß1-Integrin, der in vielen Tumoren wie z.B. Metastasiertem Brustkrebs gehäuft gebildet wird. „Der Zell-Signalfaktor SCAI kontrolliert die Bildung und Funktion von ß1-Integrin“, erklärt Dr. Robert Grosse. „Gibt es in Tumorzellen zu wenig SCAI, dann ist ß1-Integrin sozusagen überaktiv. Die Zelle kann schneller in eine aggressivere Form wechseln und in umliegendes Gewebe eindringen, ein entscheidender Schritt hin zu starker Tumorausbreitung und der möglichen Bildung von Metastasen.“

In ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit untersuchten die Heidelberger Wissenschaftler Zellen des schwarzen Hautkrebses (Melanom) und Brustkrebszellen. In weiteren Projekten möchte das Team um Dr. Robert Grosse die Funktion des Signalfaktors SCAI im Tiermodell noch genauer untersuchen. „Bestätigt sich die entscheidende Funktion von SCAI für die Ausbildung besonders aggressiver Tumorzellen, dann könnte hier ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer diagnostischer Methoden oder auch Medikamente liegen“, so der Pharmakologe. Möglich wäre es, einen Wirkstoff zu entwickeln, der die genetische Ausschaltung des Signalfaktors in Krebszellen verhindert.
Dafür müssen die Forscher zuerst noch besser verstehen, wie der Signalfaktor in der Zelle reguliert wird.

Literatur:
Dominique T. Brandt, Christian Baarlink, Thomas M. Kitzing, Elisabeth Kremmer, Johanna Ivaska, Peter Nollau and Robert Grosse: SCAI acts as a suppressor of cancer cell invasion through the transcriptional control of ß1-integrin. Nature Cell Biology 2009. DOI:10.1038/ncb1862

Ansprechpartner:
Dr. Robert Grosse
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 366
69120 Heidelberg
Tel.: 06221 / 54 86 19  oder – 86 46
Fax:  06221 / 54 85 49
E-Mail: robert.grosse(at)pharma.uni-heidelberg.de

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Der Immunbotenstoff Interferon alpha erweckt schlafende Blutstammzellen im Knochenmark zur Aktivität und macht sie dadurch für die Wirkung vieler Medikamente angreifbar. Dies veröffentlichten Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen aus Lausanne in der Zeitschrift Nature. Auch Tumorstammzellen, so vermuten die Forscher, lassen sich so zur Teilung anregen und damit für die Behandlung mit Krebsmedikamenten sensibilisieren.

Nach Verletzungen mit Blutverlust muss der Körper das lebensnotwendige Blutvolumen schnell wiederherstellen. Dafür sorgt eine bestimmte Gruppe von Stammzellen im Knochenmark. Diese Blutstammzellen verbringen ihr gesamtes Leben in einer Art Schlafzustand, aus dem sie erst durch Verletzung und Blutverlust zur Aktivität geweckt werden. Unverzüglich beginnen sie, sich zu teilen, bis der Verlust an Blutzellen wieder ausgeglichen ist. Dies zeigten kürzlich Wissenschaftler um Professor Andreas Trumpp aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum.

Der Dauerschlaf ist ein wichtiger Schutzmechanismus der Stammzellen: Erstens bewahren sie so ihr Erbgut vor Genveränderungen, die sich vor allem während einer Zellteilung ereignen. Darüber hinaus entgehen sie im Schlaf auch der Attacke vieler Zellgifte, die nur auf sich teilende Zellen wirken.

Bislang war unbekannt, welche Signalmoleküle die Stammzellen tatsächlich aus ihrem Schlummer wecken. Andreas Trumpp und Marieke Essers aus seinem Team veröffentlichten nun in der Zeitschrift Nature, dass Interferon alpha, ein Botenstoff des Immunsystems, wie ein Wecker auf Blutstammzellen wirkt. Die Wissenschaftler zeigten damit zum ersten Mal, dass Interferon alpha die Funktion von Stammzellen direkt beeinflussen kann.

Interferon alpha wird von Immunzellen ausgeschüttet, wenn der Organismus von Bakterien oder Viren bedroht wird. Die Wissenschaftler lösten die Interferonproduktion in Mäusen aus, indem sie ihnen eine Substanz verabreichten, die den Tieren eine Virusinfektion vorgaukelt. Daraufhin kam es zu einem starken Anstieg der Teilungsrate der Blutstammzellen. In Kontrolltieren dagegen, die das Interferonsignal nicht verarbeiten können, führte die Substanz nicht zum Aufwachen der Stammzellen.

Einen weiteren Beweis für die Wirkung des Interfon alpha erzielten die Forscher mit dem Medikament 5-Fluorouracil, einem Zellgift, das häufig bei Brust- und Darmkrebs eingesetzt wird: Schlafende Stammzellen sind resistent gegen das Medikament, das seine Wirkung nur während der Teilung entfaltet. Erhalten die Tiere jedoch vor der 5-Fluorouracil Behandlung Interferon alpha, so versterben sie nach kurzer Zeit an Blutarmut. Der Grund dafür: Durch die Interferon-Vorbehandlung wurden die ruhenden Stammzellen in die Zellteilung gezwungen und damit für die 5-FU-Wirkung sensibilisiert und abgetötet. Daher stehen nach kurzer Zeit keine Stammzellen mehr zur Verfügung, die Nachschub an
kurzlebigen reifen Blutzellen wie Erythrozyten und Blutplättchen liefern.

Die Forscher begeistert an diesem Ergebnis besonders die Aussicht, dass der neu entdeckte Wirkmechanismus möglicherweise die Krebsbehandlung verbessern kann: “Eventuell können wir mit Interferon alpha nicht nur Blutstammzellen, sondern ebenso Tumorstammzellen aus dem Schlafzustand wecken und damit ihre oft beobachtete Resistenz gegen viele Krebsmedikamente brechen”, vermutet Andreas Trumpp.

Eine klinische Beobachtung weist bereits darauf hin, dass diese Vermutung mehr ist als reines Wunschdenken: Patienten, die an dem Blutkrebs chronisch myeloische Leukämie leiden und mit dem Medikament Glivec behandelt werden, erleiden nach Absetzen des Medikaments fast
immer Rückfälle. Einigen Erkrankten wurde jedoch vor der Glivec- Therapie Interferon alpha verabreicht. Diese Patienten erlebten überraschenderweise lange rückfallfreie Phasen ohne jegliche Medikation. “Wir gehen davon aus”, erklärt Andreas Trumpp, “dass die Leukämie-Stammzellen durch die Interferongabe geweckt und damit für die Eliminierung durch das Medikament Glivec sensibilisiert wurden.”

Marieke A.G. Essers, Sandra Offner, William E. Blanco-Bose, Zoe Waibler, Ulrich Kalinke, Michel A. Duchosal and Andreas Trumpp: IFNalpha activates quiescent HSCs in vivo. Nature 2009, online veröffentlicht am 11. Februar 2009; DOI:10.1038/nature07815

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Neue Erkenntnisse über den Einfluss der Kaliumkonzentration im Blut auf die Funktion von Muskelfasern hat eine Forschungsgruppe des Instituts für Angewandte Physiologie der Universität Ulm gewonnen. Die Wissenschaftler um Professor Frank Lehmann-Horn und Privatdozentin Dr. Karin Jurkat-Rott gehen in ihrer Studie auch auf eine bewusste Erhöhung der Kaliumkonzentration im Zusammenhang mit Therapiekonzepten ein. Veröffentlicht haben die Arbeit am Mittwoch die „Proceedings of National Academy of Sciences of USA“ (PNAS), den Autoren zufolge nach Nature und Science das bedeutendste Journal für die Natur- und Lebenswissenschaften.

Die Ulmer Forscher haben demnach herausgefunden, dass Muskelfasern zwei Zustände einnehmen können, nämlich einen (Z1), von dem aus sie sich verkürzen und dadurch Kraft entwickeln können, und einen zweiten (Z2), in dem sie unerregbar und somit gelähmt sind. Normalerweise befinden sich alle Muskelfasern im Zustand Z1. Wenn aber die Kaliumkonzentration im Blut extrem niedrig ist (<1.5mM), gehen gesunde Muskelfasern in den Zustand Z2 über, kehren aber bei normalen Kaliumwerten in den Zustand Z1 zurück. Die Forscher haben zudem entdeckt, dass die Muskelfasern von Patienten mit einer bestimmten Muskelkrankheit schon bei geringer Abnahme der Kaliumkonzentration im Blut in den Zustand Z2 übergehen. Ursache für diese Lähmung ist ein genetisch bedingter „elektrischer Kurzschluß“ der Zellmembran. Bei diesen Patienten kann die Muskelkraft durch Erhöhung der Kaliumkonzentration im Blut verbessert werden. Die Entdeckung gilt nicht nur für Muskelkranke, sondern auch für Muskelgesunde, die wegen einer anderen Erkrankung bestimmte Medikamente einnehmen, die ein Zellmembranleck verursachen, wie zum Beispiel Amphotericin B.

Die Forscher haben Hinweise, dass auch andere Zellen wie Herzmuskelzellen und Nervenzellen in Abhängigkeit vom Blutkaliumwert Zustände mit normaler Funktion (Z1) oder Funktionsverlust (Z2) annehmen können. Daher kann eine diätetische oder medikamentöse Erhöhung der Kaliumkonzentration auch bei Krankheiten sinnvoll sein, bei denen ein „elektrischer Kurzschluß“ der Zellmembran besteht, nach Schlaganfall oder Herzinfarkt zum Beispiel. Bei Postinfarktpatienten hat sich dieses Therapiekonzept schon seit einiger Zeit bewährt, ohne dass hierfür die Gründe bekannt waren.

Originaltitel der Publikation:  K+-dependent paradoxical membrane depolarization and Na+ overload, major and reversible contributors to weakness by ion channel leaks

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