Fehlt Krebszellen ein bestimmtes Protein, so können sie leichter in gesundes Körpergewebe eindringen, der erste Schritt zur Ausbildung von Metastasen. Wissenschaftler des Pharmakologischen Instituts der Universität Heidelberg haben den bisher unbekannten Zell-Signalfaktor SCAI (suppressor of cancer cell invasion) entdeckt, der in Laborversuchen die Bewegung und Ausbreitung von Tumorzellen hemmt. War der Faktor in seiner Funktion gestört, so bewegten sich die Krebszellen in so genannten dreidimensionalen Matrixsystemen, die Gewebeeigenschaften des menschlichen Körpers nachahmen, viel effektiver.

„Offenbar ist das Protein in vielen Tumorarten, z.B. Brust-, Lungen- oder Schilddrüsenkrebs, ausgeschaltet“, erklärt Dr. Robert Grosse, der am Pharmakologischen Institut eine von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Emmy Noether Nachwuchsgruppe leitet. Der neue Faktor könnte somit ein interessanter Ansatzpunkt für die Erforschung neuer Mechanismen zur Krebsbekämpfung sein. Die Ergebnisse des Forscherteams sind jetzt vorab online in der renommierten internationalen Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ erschienen.

Besonders aggressive Krebserkrankungen im Fokus

Tumorzellen sind außerordentlich beweglich und „geschickt“, wenn es darum geht, in gesundes Gewebe einzudringen und Metastasen zu bilden: Sie passen sich der jeweiligen Beschaffenheit des Gewebes an, indem sie ihre Form ständig verändern und sich mit Hilfe spezieller Oberflächenstrukturen (Rezeptoren) bei ihrer Bewegung flexibel an umliegendes Gewebe anheften.

Ein solcher Rezeptor ist das so genannte ß1-Integrin, der in vielen Tumoren wie z.B. Metastasiertem Brustkrebs gehäuft gebildet wird. „Der Zell-Signalfaktor SCAI kontrolliert die Bildung und Funktion von ß1-Integrin“, erklärt Dr. Robert Grosse. „Gibt es in Tumorzellen zu wenig SCAI, dann ist ß1-Integrin sozusagen überaktiv. Die Zelle kann schneller in eine aggressivere Form wechseln und in umliegendes Gewebe eindringen, ein entscheidender Schritt hin zu starker Tumorausbreitung und der möglichen Bildung von Metastasen.“

In ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit untersuchten die Heidelberger Wissenschaftler Zellen des schwarzen Hautkrebses (Melanom) und Brustkrebszellen. In weiteren Projekten möchte das Team um Dr. Robert Grosse die Funktion des Signalfaktors SCAI im Tiermodell noch genauer untersuchen. „Bestätigt sich die entscheidende Funktion von SCAI für die Ausbildung besonders aggressiver Tumorzellen, dann könnte hier ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer diagnostischer Methoden oder auch Medikamente liegen“, so der Pharmakologe. Möglich wäre es, einen Wirkstoff zu entwickeln, der die genetische Ausschaltung des Signalfaktors in Krebszellen verhindert.
Dafür müssen die Forscher zuerst noch besser verstehen, wie der Signalfaktor in der Zelle reguliert wird.

Literatur:
Dominique T. Brandt, Christian Baarlink, Thomas M. Kitzing, Elisabeth Kremmer, Johanna Ivaska, Peter Nollau and Robert Grosse: SCAI acts as a suppressor of cancer cell invasion through the transcriptional control of ß1-integrin. Nature Cell Biology 2009. DOI:10.1038/ncb1862

Ansprechpartner:
Dr. Robert Grosse
Pharmakologisches Institut
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 366
69120 Heidelberg
Tel.: 06221 / 54 86 19  oder – 86 46
Fax:  06221 / 54 85 49
E-Mail: robert.grosse(at)pharma.uni-heidelberg.de

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Der Immunbotenstoff Interferon alpha erweckt schlafende Blutstammzellen im Knochenmark zur Aktivität und macht sie dadurch für die Wirkung vieler Medikamente angreifbar. Dies veröffentlichten Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen aus Lausanne in der Zeitschrift Nature. Auch Tumorstammzellen, so vermuten die Forscher, lassen sich so zur Teilung anregen und damit für die Behandlung mit Krebsmedikamenten sensibilisieren.

Nach Verletzungen mit Blutverlust muss der Körper das lebensnotwendige Blutvolumen schnell wiederherstellen. Dafür sorgt eine bestimmte Gruppe von Stammzellen im Knochenmark. Diese Blutstammzellen verbringen ihr gesamtes Leben in einer Art Schlafzustand, aus dem sie erst durch Verletzung und Blutverlust zur Aktivität geweckt werden. Unverzüglich beginnen sie, sich zu teilen, bis der Verlust an Blutzellen wieder ausgeglichen ist. Dies zeigten kürzlich Wissenschaftler um Professor Andreas Trumpp aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum.

Der Dauerschlaf ist ein wichtiger Schutzmechanismus der Stammzellen: Erstens bewahren sie so ihr Erbgut vor Genveränderungen, die sich vor allem während einer Zellteilung ereignen. Darüber hinaus entgehen sie im Schlaf auch der Attacke vieler Zellgifte, die nur auf sich teilende Zellen wirken.

Bislang war unbekannt, welche Signalmoleküle die Stammzellen tatsächlich aus ihrem Schlummer wecken. Andreas Trumpp und Marieke Essers aus seinem Team veröffentlichten nun in der Zeitschrift Nature, dass Interferon alpha, ein Botenstoff des Immunsystems, wie ein Wecker auf Blutstammzellen wirkt. Die Wissenschaftler zeigten damit zum ersten Mal, dass Interferon alpha die Funktion von Stammzellen direkt beeinflussen kann.

Interferon alpha wird von Immunzellen ausgeschüttet, wenn der Organismus von Bakterien oder Viren bedroht wird. Die Wissenschaftler lösten die Interferonproduktion in Mäusen aus, indem sie ihnen eine Substanz verabreichten, die den Tieren eine Virusinfektion vorgaukelt. Daraufhin kam es zu einem starken Anstieg der Teilungsrate der Blutstammzellen. In Kontrolltieren dagegen, die das Interferonsignal nicht verarbeiten können, führte die Substanz nicht zum Aufwachen der Stammzellen.

Einen weiteren Beweis für die Wirkung des Interfon alpha erzielten die Forscher mit dem Medikament 5-Fluorouracil, einem Zellgift, das häufig bei Brust- und Darmkrebs eingesetzt wird: Schlafende Stammzellen sind resistent gegen das Medikament, das seine Wirkung nur während der Teilung entfaltet. Erhalten die Tiere jedoch vor der 5-Fluorouracil Behandlung Interferon alpha, so versterben sie nach kurzer Zeit an Blutarmut. Der Grund dafür: Durch die Interferon-Vorbehandlung wurden die ruhenden Stammzellen in die Zellteilung gezwungen und damit für die 5-FU-Wirkung sensibilisiert und abgetötet. Daher stehen nach kurzer Zeit keine Stammzellen mehr zur Verfügung, die Nachschub an
kurzlebigen reifen Blutzellen wie Erythrozyten und Blutplättchen liefern.

Die Forscher begeistert an diesem Ergebnis besonders die Aussicht, dass der neu entdeckte Wirkmechanismus möglicherweise die Krebsbehandlung verbessern kann: “Eventuell können wir mit Interferon alpha nicht nur Blutstammzellen, sondern ebenso Tumorstammzellen aus dem Schlafzustand wecken und damit ihre oft beobachtete Resistenz gegen viele Krebsmedikamente brechen”, vermutet Andreas Trumpp.

Eine klinische Beobachtung weist bereits darauf hin, dass diese Vermutung mehr ist als reines Wunschdenken: Patienten, die an dem Blutkrebs chronisch myeloische Leukämie leiden und mit dem Medikament Glivec behandelt werden, erleiden nach Absetzen des Medikaments fast
immer Rückfälle. Einigen Erkrankten wurde jedoch vor der Glivec- Therapie Interferon alpha verabreicht. Diese Patienten erlebten überraschenderweise lange rückfallfreie Phasen ohne jegliche Medikation. “Wir gehen davon aus”, erklärt Andreas Trumpp, “dass die Leukämie-Stammzellen durch die Interferongabe geweckt und damit für die Eliminierung durch das Medikament Glivec sensibilisiert wurden.”

Marieke A.G. Essers, Sandra Offner, William E. Blanco-Bose, Zoe Waibler, Ulrich Kalinke, Michel A. Duchosal and Andreas Trumpp: IFNalpha activates quiescent HSCs in vivo. Nature 2009, online veröffentlicht am 11. Februar 2009; DOI:10.1038/nature07815

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Neue Erkenntnisse über den Einfluss der Kaliumkonzentration im Blut auf die Funktion von Muskelfasern hat eine Forschungsgruppe des Instituts für Angewandte Physiologie der Universität Ulm gewonnen. Die Wissenschaftler um Professor Frank Lehmann-Horn und Privatdozentin Dr. Karin Jurkat-Rott gehen in ihrer Studie auch auf eine bewusste Erhöhung der Kaliumkonzentration im Zusammenhang mit Therapiekonzepten ein. Veröffentlicht haben die Arbeit am Mittwoch die „Proceedings of National Academy of Sciences of USA“ (PNAS), den Autoren zufolge nach Nature und Science das bedeutendste Journal für die Natur- und Lebenswissenschaften.

Die Ulmer Forscher haben demnach herausgefunden, dass Muskelfasern zwei Zustände einnehmen können, nämlich einen (Z1), von dem aus sie sich verkürzen und dadurch Kraft entwickeln können, und einen zweiten (Z2), in dem sie unerregbar und somit gelähmt sind. Normalerweise befinden sich alle Muskelfasern im Zustand Z1. Wenn aber die Kaliumkonzentration im Blut extrem niedrig ist (<1.5mM), gehen gesunde Muskelfasern in den Zustand Z2 über, kehren aber bei normalen Kaliumwerten in den Zustand Z1 zurück. Die Forscher haben zudem entdeckt, dass die Muskelfasern von Patienten mit einer bestimmten Muskelkrankheit schon bei geringer Abnahme der Kaliumkonzentration im Blut in den Zustand Z2 übergehen. Ursache für diese Lähmung ist ein genetisch bedingter „elektrischer Kurzschluß“ der Zellmembran. Bei diesen Patienten kann die Muskelkraft durch Erhöhung der Kaliumkonzentration im Blut verbessert werden. Die Entdeckung gilt nicht nur für Muskelkranke, sondern auch für Muskelgesunde, die wegen einer anderen Erkrankung bestimmte Medikamente einnehmen, die ein Zellmembranleck verursachen, wie zum Beispiel Amphotericin B.

Die Forscher haben Hinweise, dass auch andere Zellen wie Herzmuskelzellen und Nervenzellen in Abhängigkeit vom Blutkaliumwert Zustände mit normaler Funktion (Z1) oder Funktionsverlust (Z2) annehmen können. Daher kann eine diätetische oder medikamentöse Erhöhung der Kaliumkonzentration auch bei Krankheiten sinnvoll sein, bei denen ein „elektrischer Kurzschluß“ der Zellmembran besteht, nach Schlaganfall oder Herzinfarkt zum Beispiel. Bei Postinfarktpatienten hat sich dieses Therapiekonzept schon seit einiger Zeit bewährt, ohne dass hierfür die Gründe bekannt waren.

Originaltitel der Publikation:  K+-dependent paradoxical membrane depolarization and Na+ overload, major and reversible contributors to weakness by ion channel leaks

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Frischfleisch per Scanner erkennen: Daran arbeitet seit zwei Jahren eine Expertengruppe aus fünf Forschungseinrichtungen. Die Wissenschaftler nutzen dabei Verfahren, die mithilfe von Laserlicht den Frischegrad von Fleisch erkennen und dokumentieren können. In dem Projekt „FreshScan“ ist nun ein handliches Funktionsmuster entstanden, das sich aus zwei Komponenten zusammensetzt: einem intelligenten Etikett und einem Handscanner.

Das Etikett funktioniert wie eine Art Laufzettel und dokumentiert den Zustand des Fleisches von der Schlachtung bis zum Verkauf. Damit kann zudem die Temperatur kontinuierlich gemessen und aufgezeichnet werden, sodass jede Unterbrechung der Kühlkette dokumentiert wird. Der Scanner erfasst den Zustand des Fleisches und schreibt ihn gleich in das intelligente Etikett.

Durch den Einsatz von Mikrosystemtechnik wird die Produktionskette vom Erzeuger, über die Fleischverarbeitung, den Transport, Groß- und Einzelhandel bis zum Endverbraucher gezielt erfasst. Die Produktzustände werden lückenlos dokumentiert und seine Frischeparameter sind aktuell mess- und abrufbar. Indem das Konzept an zwei Punkten ansetzt, am Lebensmittel selbst und an der Logistik- bzw. Verarbeitungskette, ist die Historie des Lebensmittels in allen Schritten transparent und rückverfolgbar. Über einen Touchscreen können verschiedene Funktionen angewählt und die ausgewerteten Messergebnisse angezeigt werden: einwandfrei oder ungenießbar! Dieses System wird derzeit als Pilotlösung am Beispiel Schweinefleisch getestet und optimiert. Später könnte es nach entsprechenden Modifizierungen auch in anderen Lebensmittelsegmenten kommerziell genutzt werden.

Das vom BMBF geförderte Projekt vereint unter der Leitung des Fraunhofer-Instituts für Zuverlässigkeit und Mikrointegration (IZM) Forscher aus dem Ferdinand-Braun-Institut für Höchstfrequenztechnik (FBH), dem Max Rubner-Institut (MRI), dem Leibniz-Institut für Agrartechnik Potsdam-Bornim (ATB) und der Technischen Universität Berlin.

Mobile „Frischescanner“
Zum Prüfen des Produktzustands ermitteln mobile „Frischescanner“ mittels optischer Sensorik Daten, mit denen der Frischezustand des Lebensmittels direkt erfasst und ausgewertet werden kann. Die Scanner arbeiten mit Laserlicht, das je nach Zustand des Fleisches unterschiedlich gestreut und reflektiert wird. Die Handscanner nutzen dabei zwei unterschiedliche Messprinzipien: die Raman- und die Fluoreszenz- Spektroskopie. Beide Verfahren erlauben zuverlässige Aussagen über die Fleischbeschaffenheit, reagieren jedoch auf Parameter wie Verpackung bzw. Produktzustände wie tiefgefrorenes oder frisches Fleisch unterschiedlich. Sowohl die Raman- als auch die Fluoreszenz-Methode analysieren die typisch gemessenen spektralen Signaturen und werten diese auf die Beschaffenheit des Fleisches hin aus. Die Raman-Spektroskopie nutzt dazu ein speziell entwickeltes optisches System, in das ein rot emittierender Diodenlaser integriert ist. Bei der Fluoreszenz-Spektroskopie wird Fleisch mit einem Laser im blauen Spektralbereich bestrahlt. Ziel ist es künftig, die Vorteile beider Verfahren in einem Aufbau zu kombinieren und diesen weiter zu miniaturisieren. Derzeit hat das gesamte Gerät das Format eines umfangreicheren Taschenbuches.

Das intelligente Etikett
Leider verrät ein positiver Fleischbefund noch nichts über die Zeit, die seit der Schlachtung vergangen ist – lange und gut gelagerte Ware liefert mitunter die gleichen Messergebnisse wie frisches, ungekühltes Fleisch. Möchte man wissen, wie alt das Fleisch tatsächlich ist, liest der Scanner diese Informationen aus einem RFID-Etikett, das das Fleisch stets begleitet. Mithilfe Radio Frequency Identification, also der Funk-Frequenz-Identifizierung, werden die auf dem Funkchip gespeicherten Informationen von dem Handscanner ausgelesen. Aus den dort gespeicherten Sensorinformationen lässt sich ein Temperatur- Protokoll des transportierten Fleischs erstellen. Auch andere Verarbeitungs- und Transportdaten wie Zeit, Feuchte oder Lichteinfall lassen sich so rekonstruieren. Da sich die intelligenten Etiketten im Gegensatz zu bestehenden Systemen wieder aufladen lassen, kommen sie für eine Mehrfachverwendung infrage. Denkbar wäre schon aus Kostengründen eine Anbringung in den branchenüblichen Fleisch- Transportkisten. Die Daten könnten dann drahtlos innerhalb der Prozesskette übertragen werden.

Wissenschaftliche Nachfragen:
Dr. Volker Großer
Fraunhofer-Institut für Zuverlässigkeit und Mikrointegration IZM Tel: 030 / 4 64 03-250
Mail: volker.grosser@…

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Die Voraussetzung für die Entwicklung einer ganz neuen Generation entzündungshemmender Medikamente haben PharmazeutInnen der Karl- Franzens-Universität Graz in einem Projekt mit WissenschafterInnen aus Deutschland, den Niederlanden, Dänemark und den USA geschaffen. Die Forschungsergebnisse, die unter anderem im Zusammenhang mit Atherosklerose richtungweisend sind, wurden im Jänner 2009 im renommierten Wissenschaftsmagazin Nature Medicine veröffentlicht.

„Findet im Körper eine Entzündung statt, so schüttet das betroffene Gewebe bestimmte Eiweißmoleküle aus – die so genannten Chemokine -, die in der Folge das Immunsystem stimulieren und eine Abwehrreaktion in Gang setzen“, erklärt Ao.Univ.-Prof. Dr. Andreas Kungl, Leiter des Grazer Teilprojekts. Die Chemokine holen weiße Blutkörperchen – die Leukozyten – aus dem Knochenmark zu Hilfe. Doch nicht immer ist diese Reaktion auch tatsächlich erwünscht. „Während bei bakteriellen Infektionen die Leukozyten gute Dienste leisten, führt ein Ansturm von weißen Blutkörperchen zum Beispiel bei chronischen Entzündungen wie im Falle von Rheumatoider Arthritis und Atherosklerose nur zu einer weiteren Ankurbelung des inflammatorischen Prozesses“, so Kungl.

In der Entwicklung neuer, noch effektiverer entzündungshemmender Medikamente sind die WissenschafterInnen nun einen entscheidenden Schritt weiter gekommen. „Im Rahmen unserer Forschungen konnten wir erstmals zeigen, wie die Leukozyten von den Chemokinen aktiviert werden“, berichtet Kungl: „Mehrere Chemokine schließen sich jeweils zu einem Komplex zusammen, der an den entsprechenden Rezeptoren der weißen Blutkörperchen andockt und sie dadurch mobilisiert.“ Darauf basierend ist es den ForscherInnen gelungen, einen Weg zu finden, den Chemokin-Komplex zu zerstören und damit die entzündliche Reaktion zu stoppen. „Dazu haben wir ein Stück aus einem Chemokin – ein so genanntes Peptid herausgenommen und dieses synthetisiert, also im Labor in größerer Menge produziert“, erklärt der Grazer Wissenschafter. „Dann konnten wir in vitro beobachten, dass dieses Peptid an eines der Chemokine im Komplex bindet, dadurch diesen zur Auflösung bringt, weitere Komplexisierung unterbindet und so die Entzündung nachhaltig hemmt“, freut sich Andreas Kungl, der neben seiner Lehr- und Forschungstätigkeit an der Universität 2005 die ProtAffin Biotechnologie AG in Graz mitgegründet hat. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung proteinbasierter Entzündungshemmer.

Kontakt:
Ao.Univ.-Prof. Dr. Andreas Kungl
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Karl-Franzens- Universität Graz
Tel.: 0316/380-5373
E-Mail: andreas.kungl@u…

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Einem internationalen Forscherteam mit deutscher Beteiligung unter anderem durch das Helmholtz Zentrum München ist es gelungen, eine neue Genvariante zu identifizieren, die mit höheren Blutzuckerspiegeln und einem erhöhten Typ 2 Diabetes- Risiko verbunden ist.

Das Gen beeinflusst die Insulinfreisetzung indirekt über den Melatoninspiegel, was auf einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Rhythmus und Blutzuckerspiegel hindeutet. Der Befund könnte neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen, die weit über die bisher weitgehend symptomatischen Therapieansätze von Diabetes hinausgehen.

Diabetes mellitus und diabetesassoziierte Spätkomplikationen gehören weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen und Todesursachen.
In Deutschland leiden etwa sechs Millionen Menschen an Typ 2 Diabetes, die von ihrer Erkrankung wissen, hinzu kommt eine relativ hohe Dunkelziffer unerkannter Diabetiker. Neben Lebensstilfaktoren wie Übergewicht und Bewegungsmangel spielen genetische Ursachen eine wichtige Rolle in der Entstehung dieser Erkrankung.

Das internationale MAGIC-Consortium (MAGIC = Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium) hat Daten aus 13 Fall-Kontroll- Studien mit über 18.000 diabetischen und 64.000 nichtdiabetischen Studienteilnehmern kombiniert und konnte eine Variante des MTNR1B-Gens identifizieren, die sowohl mit höheren Blutzuckerspiegeln als auch erhöhtem Typ 2 Diabetes-Risiko verbunden ist. Ziel des MAGIC- Consortiums  ist es, Genvarianten zu identifizieren, die den Blutzuckerspiegel in gesunden Personen bestimmen. Die Studienergebnisse sind im Januar-Heft von Nature Genetics veröffentlicht*.

Deutschland ist im Rahmen der KORA-Studien durch Wissenschaftler des des Helmholtz Zentrums München (PD Dr. Thomas Illig; Leiter der KORA- Studien: Prof. Dr. H.-Erich Wichmann) und des Deutschen Diabetes- Zentrums in Düsseldorf (Dr. Wolfgang Rathmann, Dr. Christian Herder; Direktor: Prof. Dr. Michael Roden) vertreten.

Das MTNR1B-Gen wird unter anderem in insulinproduzierenden Inselzellen exprimiert und kodiert für einen der beiden bekannten Melatonin- Rezeptoren. Man nimmt an, dass dieser über das Neurohormon Melatonin die Insulinfreisetzung hemmt. Melatoninspiegel im Körper sind nachts hoch und fallen bei Tageslicht ab, während Insulinspiegel tagsüber höher sind als in der Nacht. Insgesamt deuten diese neuen Daten auf eine Verbindung zwischen dem Schlaf-Wach-Rhythmus, dem so genannten zirkadianem Rhythmus, und dem Blutzuckerspiegel hin, die bislang nicht bekannt war.

Bislang fehlt es in der Diabetesforschung an effizienten Strategien zur Prävention als auch an Therapien zur kausalen Behandlung der Patienten. Das Helmholtz Zentrum München arbeitet intensiv an neuen Ansätzen in der Erforschung und Behandlung von Diabetes. Weitere Studien werden nun zeigen, welche Rolle Melatonin in der Regulation von Insulinfreisetzung, Blutzuckerspiegeln und Diabetesentwicklung spielt und ob dieser Befund neue Behandlungsoptionen ermöglicht.

*Inga Prokopenko et al. Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels. Nature Genetics 2009, 41: 77-81 Online-Publikation (doi 10.1038/ng.290)

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Normalerweise hat unser Körper genug Sauerstoff zur Wahrnehmung seiner normalen Funktionen zur Verfügung. Dabei werden zunächst in der Lunge die roten Blutkörperchen mit Sauerstoff „betankt“. Anschließend können die roten Blutkörperchen dann über die Blutgefäße ins Innere des Körpers wandern, um dort den Sauerstoff wieder abzugeben. Unter bestimmten Umständen kann es aber dazu kommen, dass nicht mehr genug Sauerstoff zur Verfügung steht. Ein Sauerstoffmangel  - wissenschaftlich auch Hypoxie genannt – ist nicht nur für Bergsteiger in großen Höhen ein Problem, sondern kann auch bei einigen Krankheiten eine wichtige Rolle spielen. Hypoxische Bedingungen herrschen beispielsweise im Inneren von Tumoren, die nicht ausreichend mit Blutgefäßen versorgt sind. Sie kommen aber auch bei anderen Krankheiten vor, beispielsweise bei Unterversorgung mit Sauerstoff nach einem Schlaganfall oder Herzinfarkt oder bei obstruktiven Erkrankungen der Lunge. Um mit diesen extremen Bedingungen klar zu kommen hat der Körper ein spezielles biochemisches Programm entwickelt.

Bei Hypoxie werden bestimmte Gene abgelesen, die unter Bedingungen der guten Sauerstoffversorgung nicht benötigt werden. Diese unter hypoxischen Verhältnissen neu gebildeten Genprodukte sorgen beispielsweise dafür, dass neue Blutgefäße gebildet werden oder dass der zelluläre Stoffwechsel so umgeschaltet wird, dass er auch ohne ausreichende Sauerstoffversorgung funktioniert. Dieser Umschaltungsprozess wird durch ein ausgeklügeltes biochemisches Programm reguliert. Dabei spielen eine Reihe von Proteinen eine Rolle, die sich gegenseitig regulieren. Ein wichtiges Regulationsprotein in der Antwort des Körpers auf niedrige Sauerstoffkonzentrationen ist das so genannte Siah-Protein: Siah kann andere Proteine binden und so modifizieren, dass der Abbau des Bindungspartners veranlasst wird. Daher ist es wichtig, dass dieses Siah-Protein nicht unkontrolliert arbeitet, denn das würde durch die ständige Zerstörung der Partnerproteine zu einer bedrohlichen Situation führen.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Lienhard Schmitz am Biochemischen Institut des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen fand einen neuen molekularen Mechanismus, der die Aktivität von Siah kontrolliert. Wie seine Gruppe in der Januar-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ publiziert, wird das Siah- Protein bei ausreichenden Sauerstoffkonzentrationen ständig kontrolliert. Dies geschieht durch ein zweites Protein, das als Wächter funktioniert und permanent chemische Gruppen an Siah anheftet, um es in seiner zerstörerischen Aktivität zu behindern und zu destabilisieren. Unter Bedingungen des Sauerstoffmangels bindet das Siah-Protein besser an seinen Wächter und veranlasst somit seinen Abbau. In Abwesenheit des Wächters kann nun das Siah-Protein ungehindert die hypoxische Antwort auslösen. Wie Prof. Schmitz und seine Arbeitsgruppe zeigen konnten, ist dieser Regulationsmechanismus von zentraler Bedeutung für das Anschalten der Hypoxie-Antwort des Körpers.

Calzado, M.A., de la Vega, L., Möller, A., Bowtell, D.L. And M.L.
Schmitz (2009) An inducible autoregulatory loop between HIPK2 and Siah2 at the apex of the hypoxic response. Nature Cell Biol. 11, 85-91.

Kontakt:

Prof. Dr. Lienhard Schmitz
Biochemisches Institut
Friedrichstraße 24
35392 Gießen
Telefon: 0641 99-47571
E-Mail: Lienhard.Schmit…

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Angsthase oder coole Socke: Wie ängstlich oder mutig ein Mensch ist, hängt unter anderem von bestimmten Abläufen im Gehirn ab. Ein internationales Wissenschaftlerteam unter Beteiligung von Univ.-Prof. Dr. med. Gerhard Gründer, Leiter des Lehr- und Forschungsgebietes Experimentelle Neuropsychiatrie der RWTH, konnte erstmals zeigen, dass bei ängstlichen Menschen eine hohe Dopaminkonzentration im Bereich der Amygdala vorliegt.

Dieser so genannte Mandelkern liegt im Schläfenlappen unterhalb der Hirnrinde. Geschürt oder reduziert wird das Angstgefühl zudem durch einen mehr oder weniger intensiven Austausch dieses Gehirnbereichs mit dem anterioren Cingulum. Die neuen Grundlagenforschungsergebnisse, die unlängst in der hochrangigen Fachzeitschrift Nature Neuroscience publiziert wurden, sollen helfen, neue pharmakologische und verhaltenstherapeutische Therapieansätze für Menschen mit Panik- und anderen Angststörungen zu entwickeln.
„Die Erkenntnis, dass Dopamin als Angstauslöser fungiert, ist fundamental neu“, berichtet der Aachener Wissenschaftler. Bisher sei dieser Botenstoff – im Volksmund auch Glückshormon genannt – dafür bekannt, bei freudigen Erwartungen eine Rolle zu spielen. Außerdem ist wissenschaftlich bewiesen, dass ein reduziertes Dopaminvorkommen im Hirnstamm die Ursache für die Bewegungsstörungen bei Parkinson- Patienten ist, so der stellvertretende Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Aachen.
Mit Hilfe eines kombinierten Bildgebungsverfahrens gelang es den Wissenschaftlern nun, die Dopaminrelevanz bei Angst zu dokumentieren.
„In einem ersten Schritt erhielten unsere Probanden einen Vorläufer des Botenstoffs verabreicht“, berichtet der Aachener Psychiater. Diese radioaktive Substanz wird im Körper zu Dopamin umgewandelt – ein neurochemischer Prozess, der im Positronen-Emissions-Tomographen (PET) sichtbar gemacht werden kann und somit die Dopaminkonzentration in der Amygdala zeigte. In einer anschließenden Untersuchung im Kernspintomographen wurden den Probanden angstauslösende Bilder gezeigt und die Reaktion bestimmter Hirnareale auf die Präsentation dieser Bilder gemessen. Außerdem wurde die Neigung der Probanden zur Ängstlichkeit mit Hilfe eines skalierten Fragebogens erfasst. „Uns interessierte die funktionelle Konnektivität zwischen Amygdala und dem anterioren Cingulum im Frontalkortex“, erläutert Gründer. Dabei zeigte sich, dass ein intensiver Austausch dieser beiden Hirnareale bei den Probanden eine angstreduzierende Wirkung hatte: „Je stärker die Hirnbereiche miteinander kommunizierten, desto niedriger war die Aktivität der Amygdala bei der Wahrnehmung angstauslösender Reize.“ Die gewonnenen Erkenntnisse helfen, die Neurobiologie von Angst besser zu verstehen, um sie gegebenenfalls bei krankhaften Störungen zu regulieren. Auch wenn die Dopaminkonzentration und die Interaktion zwischen Amygdala und anteriorem Cingulum sicherlich genetisch und biografisch geprägt ist: Nach Ansicht des Aachener Psychiaters lässt sich der neurobiologische Regelkreis durch Psychotherapie und Medikamente durchbrechen. „Patienten können in einer Psychotherapie lernen, durch verändertes Verhalten langfristig ihre Angstwahrnehmung zu steuern.“

Weitere Informationen bei Prof. Gerhard Gründer, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Aachen, Telefon: 0241/80 89 821

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