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In der aktuellen Februar-Ausgabe der Fachzeitschrift Human Gene Therapy stellen die Autoren die Studie an zwei Patientinnen mit schwerer Rheumatoider Arthritis vor. Leiter der Untersuchung war Prof. Dr. Peter Wehling, vormals Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Orthopädie, der die Studie in Kooperation mit deutschen und amerikanischen Wissenschaftlern 1997 und 98 durchgeführt hat.

Bei der Gentherapie werden die Gene der Zellen so verändert, dass entweder ein Gendefekt repariert wird oder die Zelle in die Lage versetzt wird, ein Protein zu produzieren, das die Krankheit stoppt. Die ersten klinischen Studien zu derartigen Verfahren begannen im Jahr 1990. Behandelt wurden seltene genetische Defekte des Immunsystems. Für die vorliegende Studie wurde das Verfahren des Gentransfers von der Ethik-Kommission des Universitätsklinikums Düsseldorf in der verwendeten Form bestätigt.

Die Rheumatoide Arthritis ist eine klassische Autoimmunerkrankung, bei der sich das Immunsystem des Körpers mit der Folge geschwollener und entzündeter Gelenke, gegen sich selbst richtet. Das Gelenkgewebe, insbesondere der Knorpel, wird dauerhaft zerstört. Es gibt bislang keine Heilung. Geschätzt werden ca. Eine Million Erkrankungsfälle in Deutschland. „Rheumatoide Arthritis ist eine extrem schmerzhafte Erkrankung, die mehrere Gelenke des Körpers betreffen kann. Die Rheumatoide Arthritis ist deshalb eine ideale Indikation für dieses Verfahren, weil das Gelenk ein abgeschlossener Raum innerhalb des Körpers ist, in den gentechnisch veränderte Zellen, einfach injiziert werden können, da sie dort verbleiben,“ erläutert Prof. Dr. Rüdiger Krauspe, Direktor der Orthopädischen Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf.

Prof. Dr. Peter Wehling, Leiter der Studie, erklärt das Verfahren: „Indem wir körpereigene gentechnisch veränderte Zellen in das betroffene Gelenk injiziert haben, konnte die Produktion des humanen Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten (stoppt die Knorpelzerstörung) stimuliert werden. Er dient dazu, das Interleukin-1 Protein zu blockieren, das für die Entzündungsprozesse verantwortlich ist.“ „Der Ansatz der Studie war, dass dieses Gen kontinuierlich innerhalb des Gelenks ‚arbeiten sollte‘,“ sagte Christopher H. Evans, Center for Molecular Orthopaedics, Harvard Medical School, Boston, ebenfalls Ko- Autor der Studie. „Grundsätzlich konnte gezeigt werden, dass eine Gentherapie bei Gelenkerkrankungen machbar und sicher ist,“ so Dr. Julio Reinecke, verantwortlicher Molekularbiologe der Fa. Orthogen Düsseldorf anlässlich der Veröffentlichung.

Die Studie wurde an zwei Patientinnen durchgeführt, beide unter 75 Jahren alt mit der Diagnose fortgeschrittener Rheumatoider Arthritis. (Weil wegen eines anderen Gentherapieversuchs bei einer anderen Erkrankung Komplikationen auftraten, konnten nur zwei statt der geplanten sechs Probanden in die Studie eingeschlossen werden). Nach vier Wochen berichteten die Patientinnen über verminderte Schmerzen und Schwellungen. Bei einer der beiden Probandinnen waren diese Effekte dramatisch. Das behandelte Gelenk blieb schmerzfrei, obschon andere unbehandelte Gelenke der Patientin von weiteren Schüben der Erkrankung betroffen waren. Laboruntersuchungen des Gewebes aus dem behandelten Gelenk zeigten geringere Mengen des Interleukin-1 Proteins, was bestätigt, dass dessen Reduzierung auf die Therapie zurückgeht.

Die Studie zeigt, das die Gentherapie klinische Erfolge in der Behandlung rheumatoider Arthritis bewirkt und das Verfahren – über den bisherigen Beobachtungszeitraum – als sicher gelten kann. Der beschriebene viel versprechende Ansatz sollte in weiteren Studien erhärtet werden. Die Studie wurde mit Mitteln des Landes NRW unterstützt, das die Fa. Orthogen 1994 gefördert hat, um die Untersuchung zusammen mit der Universität Düsseldorf durchzuführen.

Die Studie entstand in Kooperation des Universitätsklinikums Düsseldorf, Klinik für Orthopädie, der Fa. Orthogen Düsseldorf, der University of Pittsburgh School of Medicine; und Steven Ghivizzani, University of Florida College of Medicine und Christopher H. Evans, Center for Molecular Orthopaedics, Harvard Medical School, Boston.

Kontakt:        Prof. Dr. Med. Peter Wehling, Arzt für Orthopädie- Molekulare Medizin,
Stadttor 1, 40219 Düsseldorf, Tel.: 0211-60255-0, Mobil: 0172-2107311 Prof. Dr. Rüdiger Krauspe, Direktor der Orthopädischen Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf, Tel.: 0211 / 81-17961

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Die Voraussetzung für die Entwicklung einer ganz neuen Generation entzündungshemmender Medikamente haben PharmazeutInnen der Karl- Franzens-Universität Graz in einem Projekt mit WissenschafterInnen aus Deutschland, den Niederlanden, Dänemark und den USA geschaffen. Die Forschungsergebnisse, die unter anderem im Zusammenhang mit Atherosklerose richtungweisend sind, wurden im Jänner 2009 im renommierten Wissenschaftsmagazin Nature Medicine veröffentlicht.

„Findet im Körper eine Entzündung statt, so schüttet das betroffene Gewebe bestimmte Eiweißmoleküle aus – die so genannten Chemokine -, die in der Folge das Immunsystem stimulieren und eine Abwehrreaktion in Gang setzen“, erklärt Ao.Univ.-Prof. Dr. Andreas Kungl, Leiter des Grazer Teilprojekts. Die Chemokine holen weiße Blutkörperchen – die Leukozyten – aus dem Knochenmark zu Hilfe. Doch nicht immer ist diese Reaktion auch tatsächlich erwünscht. „Während bei bakteriellen Infektionen die Leukozyten gute Dienste leisten, führt ein Ansturm von weißen Blutkörperchen zum Beispiel bei chronischen Entzündungen wie im Falle von Rheumatoider Arthritis und Atherosklerose nur zu einer weiteren Ankurbelung des inflammatorischen Prozesses“, so Kungl.

In der Entwicklung neuer, noch effektiverer entzündungshemmender Medikamente sind die WissenschafterInnen nun einen entscheidenden Schritt weiter gekommen. „Im Rahmen unserer Forschungen konnten wir erstmals zeigen, wie die Leukozyten von den Chemokinen aktiviert werden“, berichtet Kungl: „Mehrere Chemokine schließen sich jeweils zu einem Komplex zusammen, der an den entsprechenden Rezeptoren der weißen Blutkörperchen andockt und sie dadurch mobilisiert.“ Darauf basierend ist es den ForscherInnen gelungen, einen Weg zu finden, den Chemokin-Komplex zu zerstören und damit die entzündliche Reaktion zu stoppen. „Dazu haben wir ein Stück aus einem Chemokin – ein so genanntes Peptid herausgenommen und dieses synthetisiert, also im Labor in größerer Menge produziert“, erklärt der Grazer Wissenschafter. „Dann konnten wir in vitro beobachten, dass dieses Peptid an eines der Chemokine im Komplex bindet, dadurch diesen zur Auflösung bringt, weitere Komplexisierung unterbindet und so die Entzündung nachhaltig hemmt“, freut sich Andreas Kungl, der neben seiner Lehr- und Forschungstätigkeit an der Universität 2005 die ProtAffin Biotechnologie AG in Graz mitgegründet hat. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung proteinbasierter Entzündungshemmer.

Kontakt:
Ao.Univ.-Prof. Dr. Andreas Kungl
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Karl-Franzens- Universität Graz
Tel.: 0316/380-5373
E-Mail: andreas.kungl@u…

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Schmerzhafte Reize werden vom Körper durch bestimmte Rezeptoren in der Haut, den Muskeln, Gelenken und den inneren Organen wahrgenommen. Spezialisierte Nervenfasern leiten diese Signale dann von der Peripherie ans Gehirn weiter. Dort wird der Schmerz bewusst wahrgenommen. «Das Rückenmark ist als eine Art Schmerzfilter dazwischen geschaltet», sagt Hanns Ulrich Zeilhofer, Professor am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich und Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der ETH Zürich. Es verhindert, dass nicht schon normale Berührungen als Schmerz wahrgenommen werden.

Dabei setzen Schmerz hemmende Nervenzellen im Hinterhorn des Rückenmarks den Botenstoff gamma-Aminobuttersäure (GABA) frei. Dies geschieht an den Kontaktstellen zu benachbarten Nervenzellen, den sogenannten Synapsen. Dieser Botenstoff aktiviert auf den benachbarten Nervenzellen Chloridkanäle (GABA-A Rezeptoren) und hemmt so die Aktivität der Nervenzellen, die den Schmerz ans Gehirn weiterleiten.

Bei Patienten mit chronischen Entzündungskrankheiten, wie rheumatoider Arhritis, oder Nervenschädigungen, zum Beispiel nach Unfällen, ist die Schmerz hemmende Wirkung von GABA stark reduziert. Die Schmerzreize werden dann nahezu ungefiltert an das Gehirn weitergeleitet. Benzodiazepine, wie das Beruhigungsmittel Valium^®, die die Wirkung von GABA verstärken, können chronische Schmerzen lindern, wenn sie direkt in das Rückenmark injiziert werden.

Praktisch ist dies jedoch nur selten möglich. Werden die Benzodiazepine aber als Tabletten verabreicht, wirken sie nicht nur lokal im Rückenmark, sondern auch im Gehirn. Dort verursachen sie in der Schmerztherapie unerwünschte Nebenwirkungen. Sie machen müde, reduzieren die Merkfähigkeit und können abhängig machen. Bei chronischer Therapie verlieren sie zudem mit der Zeit ihre Wirkung. Die klassischen Benzodiazepine sind deshalb für die Therapie von chronischen Schmerzen ungeeignet.

GABA-Rezeptoren als Ausgangsbasis

Obwohl man seit einigen Jahren weiss, dass GABA in der Schmerzkontrolle eine wichtige Rolle spielt, nutzte man bis anhin die GABA-Rezeptoren kaum als Ausgangsbasis, um darauf neue Schmerztherapien zu entwickeln. Das Forscherteam unter Leitung von Ulrich Zeilhofer versuchte nun den Beitrag der GABA-Rezeptoren zur Schmerzkontrolle im Rückenmark genauer zu entschlüsseln. Sie publizierten die Ergebnisse ihrer Studie in der jüngsten Ausgabe der Fachzeitschrift «Nature».

Bereits zuvor war bekannt, dass mindestens vier verschiedenen Subtypen der GABA-Rezeptoren auf Benzodiazepine ansprechen. «In früheren Versuchen hat bereits Uwe Rudolph, heute Professor an der Harvard Medical School und damals Mitarbeiter von Hanns Möhler, Professor am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich, zwei der Subtypen identifiziert», sagt Zeilhofer. «Den, der die Angst lösende Wirkung der Benzodiazepine vermittelt, und den, der sedierend wirkt.»

Hierfür hatte Rudolph Mäuse genetisch manipuliert. Er tauschte einzelne Aminosäuren der GABA_A-Rezeptoren aus und machte sie dadurch unempfindlich gegenüber den Benzodiazepinen.

Nun machte sich das Team um Zeilhofer mit Hilfe dieser genmanipulierten Mäuse auf die Suche nach den GABA-Rezeptoren, die verhindern, dass Schmerzen ans Gehirn weitergeleitet werden. Bei den Tieren wurde zuerst eine Entzündung in der Pfote ausgelöst oder der Ischias-Nerv gereizt. Dann wurde ein Schmerz lindernder Wirkstoff aus der Gruppe der Benzodiazepine in das Rückenmark verabreicht.

Rezeptoren für Schmerzlinderung bestimmt

Das Verhalten der Tiere ermöglichte den Forschern die Rezeptoren zu bestimmen, die die Schmerzlinderung vermitteln. Sie konnten zwei Subtypen der GABA_A-Rezeptoren identifizieren, die im Rückenmark die Schmerzempfindung kontrollieren. «Wir waren sehr erfreut, als wir sahen, dass sie verschieden von denen waren, die sedierend wirken oder abhängig machen», sagt Zeilhofer.

Für den Einsatz im Tierexperiment stehen bereits Wirkstoffe zur Verfügung, die die gewünschte Rezeptorspezifität aufweisen. Andreas Hess, Privatdozent und Kay Brune, Professor, von der Universität Erlangen-Nürnberg, haben die Wirkung einer dieser Substanzen mit Hilfe neuster Bild gebender Verfahren an Ratten untersucht. Die funktionelle Magnetresonanztomographie macht Schmerzen und ihre medikamentöse Beeinflussung im Gehirn sichtbar.

Die Experimente bestätigten, dass die so stimulierten GABA Rezeptoren die Schmerzleitung ins Gehirn tatsächlich verminderten. Langzeitstudien zeigten zudem, dass der untersuchte Wirkstoff auch bei länger dauernder Therapie seine Wirkung behielt und keine Abhängigkeit hervorrief.

Herausforderung an die Pharmaindustrie

Gelänge es ein Medikament für die Anwendung am Menschen zu entwickeln, das nur diese zwei Subtypen von GABA Rezeptoren anspricht, wäre das ein gewaltiger Fortschritt in der Schmerztherapie. Chronische Schmerzen könnten gezielt und mit weniger Nebenwirkungen behandelt werden. «Nun ist es eine Herausforderung für die Pharmaindustrie einen solchen Wirkstoff bis zur therapeutischen Anwendung beim Menschen zu bringen», sagt Zeilhofer.

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